UNIDAD II. PLAGUICIDAS DE TIPO ORGANOFOSFORADOS Y CARBAMATOS

Objetivos de aprendizaje | Introducción | Plaguicidas organofosforados y carbamatos | Características generales | Toxicocinética y toxicodinámica | Diagnóstico de la intoxicación aguda | Tratamiento | Pronóstico y seguimiento | Efectos a largo plazo | Bibliografía

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Objetivos de aprendizaje

El estudio de esta unidad le suministrará información útil para comprender de qué manera actúan los plaguicidas organofosforados y carbamatos en el organismo humano, para que le ayude a disminuir sensiblemente la posibilidad de equivocarse, tanto en el diagnóstico como en el tratamiento y seguimiento de personas intoxicadas con estos compuestos.

Le recomendamos, por lo tanto, llevar a cabo las siguientes actividades, una vez terminada la lectura de este material.

  • Describir el proceso bioquímico de acción de estos plaguicidas en el organismo humano.

  • Explicar el papel que juega la acetilcolina en el impulso nervioso.
  • Indicar por qué es importante identificar los efectos muscarínicos y nicotínicos en pacientes intoxicados por plaguicidas de tipo organofosforados y carbamatos.

  • Señalar en qué consiste la diferencia entre el concepto de "irreversibilidad" visto a la luz de los procesos bioquímicos, con respecto de la irreversibilidad desde el punto de vista clínico del tratamiento.

  • Identificar síntomas y signos de intoxicación por plaguicidas organofosforados y carbamatos indicando el tratamiento que debe suministrarse en cada caso.

  • Señalar los efectos crónicos y retardados que pueden presentarse en pacientes expuestos a estos productos.

I. Introducción

Al desarrollar los contenidos de la primera unidad, usted entró de una manera general al amplio e interesante mundo de los plaguicidas. Seguramente ha logrado comprender la importancia que éstos tienen sobre todo para la producción agrícola en nuestros países. Sin embargo, los riesgos que conlleva su utilización hacen necesario que profundicemos en el estudio, a partir de esta unidad, sobre los daños que su uso inadecuado provocan en el ser humano, para poder ejecutar las acciones que, como profesionales de la medicina, debemos realizar para salvar el mayor número posible de personas mediante el manejo correcto del paciente intoxicado por plaguicidas.

Esta Unidad II "Plaguicidas de tipo organofosforados y carbamatos" le permitirá obtener los conocimientos básicos necesarios para determinar los efectos tóxicos de estos compuestos químicos en el ser humano y adquirir las habilidades necesarias para elevar la calidad de la atención que brinda a los pacientes con intoxicación por organofosforados y carbamatos.

Si usted está listo, adelante, la unidad es suya.

II. Plaguicidas organofosforados y carbamatos

A. Características generales

1. Organofosforados

Bajo esta denominación se incluyen más de 200 sustancias químicas que se emplean principalmente como insecticidas y nematicidas. Sin embargo, algunas de ellas se utilizan también como herbicidas, fungicidas, plastificantes y fluidos hidráulicos (en la industria) y como arma de guerra química.

Los organofosfosforados son ésteres del ácido fosfórico (unión de un ácido y un alcohol) y una variedad de alcoholes, generalmente liposolubles.

Su estructura básica es:

en donde R1 y R2 pueden ser alquilo, alcoxi, u ariloxi, amido u otros y X puede ser un grupo haluro, fenoxi, tiofenoxi, fosfato, carboxilato, etc.

Cuando el átomo que se une al fósforo con el doble enlace es el oxígeno, el compuesto se denomina OXON, y es un potente inhibidor de la enzima colinesterasa y de otras esterasas. Sin embargo, con el oxígeno en esta posición, también se favorece la hidrólisis del compuesto, especialmente bajo condiciones alcalinas. Para hacer estos compuestos más resistentes a esta hidrólisis, y por consiguiente, prolongar su vida media en el ambiente, muchos organofosforados presentan un átomo de azufre en vez del átomo de oxígeno. Estos organofosforados se denominan TIONES. Los tiones son inhibidores pobres de la colinesterasa, pero penetran las membranas biológicas más rápidamente que los oxones. La sustitución de uno de los radicales oxígenos del átomo de fósforo, por un átomo de flúor, formando el fluorofosfato de alquilo correspondiente, generalmente potencia su acción anticolinesterásica y, especialmente, dificulta la regeneración de las enzimas inhibidas.

En el ambiente, los tiones se convierten en oxones por acción del oxígeno y la luz solar y, en el organismo, por acción de las enzimas microsomales del hígado. En otras palabras, los tiones son sustancias altamente tóxicas por su habilidad de atravesar las barreras biológicas y por la facilidad de convertirse en oxones dentro del organismo.

Los efectos fisiológicos dañinos de estos compuestos se descubrieron a finales de la década de los treinta, pero no fue sino hasta la década siguiente que empezaron a comercializarse como plaguicidas.

Dentro de las propiedades fisicoquímicas de los organofosforados podemos resaltar las siguientes:

  • La principal forma de degradación en el ambiente es la hidrólisis, especialmente bajo condiciones alcalinas, lo que tiene importancia en el proceso de destrucción del plaguicida.

A continuación se presentan ejemplos de nombres genéricos y comerciales de los plaguicidas organofosforados más conocidos.

NOMBRE GENÉRICO

NOMBRE COMERCIAL

Pirimiphosmethyl

Actellic

Pyrazophos

Afugan, Missile

Fenitrothion

Agrotion, Sumition

Coumaphos

Asuntol, CoRal

Fenthion

Baytex, Lebaycid

Dicrotophos

Bidrin, Carbicron

Phenthoate

Cidial, Tanone, Aimsam

Terbuphos

Counter, Rimafos

Profenophos

Curacron, Tambo

Azinphosmethyl

Gusathion M, Guthion

Triazophos

Hostathion

Isoxathion

Karphos

Malathion

Maltox, Carbofos, Cythion, Belation

Etoprofos

Mocap

Fenamiphos

Nemacur

Diazinón

Spectracide Diazinón, Basudín

Methamidophos

Tamarón, Metamidofos, Monitor, M.T.D.

Tetrachlorvinphos

Tetraclorvinfos, Gardona

Parathión

Thiophos, Folidol, Bladan, Niran

Triclorphon

Dipterex, Danex, Neguvón

DDVP, Dichlorvos

Vapona, DDVP, NUVAN

2. Carbamatos

El grupo químico de los carbamatos corresponde a ésteres derivados de los ácidos N-metil o dimetil carbámico y comprende más de 25 compuestos que se emplean como insecticidas y algunos como fungicidas, herbicidas o nematicidas .

La estructura básica de los carbamatos es la siguiente:

Del mismo modo que los organofosfosforados, los carbamatos son fácilmente hidrolizables en soluciones alcalinas.

Seguidamente se incluyen ejemplos de nombres genéricos y comerciales de plaguicidas carbamatos más conocidos.

NOMBRE GENÉRICO

NOMBRE COMERCIAL

Aldicarb

Aldicarb, Temik

Propoxur

Baygón, Unden, Okocebo

Benomyl

Benlate

Carbofurán

Curater, Furadán, Carbofurán

Methomyl

Lannate, Nodrin

Methiocarb

Mesurol

B. Toxicocinética y toxicodinámica

1. Vías de absorción, procesos de biotransformación y de eliminación

Los organofosforados ingresan al organismo por las vías cutánea, respiratoria y digestiva.

Las dos primeras constituyen las rutas más comunes de penetración en intoxicaciones laborales y la última es más frecuente en intoxicaciones de otro origen.

Las propiedades liposolubles de estas sustancias y el tipo de disolvente que se emplea con el ingrediente activo (parte biológicamente activa del plaguicida), unidos a las frecuentes lesiones cutáneas que suele presentar el individuo que las manipula, facilitan su penetración por esa vía.

Por inhalación se absorben cuando se trabaja durante su formulación, mezcla, aplicación o almacenamiento, o cuando se presentan incendios o derrames.

El ingreso por vía oral ocurre mediante ingestión voluntaria o accidental, o por alimentos que hayan sido excesivamente expuestos a estos plaguicidas.

La vida media de los compuestos organofosforados y de sus productos de biotransformación, es decir, de conversión metabólica, es relativamente corta. Dicho proceso de transformación se lleva a cabo mediante la presencia de enzimas oxidasas, hidrolasas y glutation-S-transferasas, principalmente hepáticas y puede dar como resultado metabolitos más tóxicos.

La eliminación de los organofosforados es rápida y tiene lugar por la orina y, en menor cantidad, por heces y aire expirado. Su máxima excreción se alcanza a los dos días; luego disminuye rápidamente.

Los carbamatos, del mismo modo que los organofosforados, ingresan al organismo por las vías cutánea, respiratoria y digestiva. No se acumulan en el organismo. Su biotransformación se realiza a través de tres mecanismos básicos: hidrólisis, oxidación y conjugación. La eliminación se hace principalmente por vía urinaria.

2. Mecanismos de acción sobre el organismo

Aunque los organofosforados y los carbamatos poseen grupos químicos diferentes, el mecanismo a través del cual producen toxicidad, es similar. Se asocia con la inhibición de la acetil-colinesterasa (ACh), la enzima responsable de la destrucción y terminación de la actividad biológica del neurotransmisor acetilcolina (AC). Con la acumulación de la AC se altera el funcionamiento normal del impulso nervioso.

En el caso de algunos organofosforados se inhibe también la esterasa neuropática (NTE) y esta inhibición, junto con el incremento del Ca2+ intracelular por alteración de la enzima calcio-calmodulina-quinasa II, parecen constituir el mecanismo de producción de la neuropatía retardada. La NTE puede ser utilizada como un biomarcador de efecto, predictor del desarrollo de neuropatía periférica retardada inducida por organofosforados.

Analicemos, en primer lugar, de qué manera la enzima acetil-colinesterasa actúa sobre la acetilcolina, para luego estudiar la forma como los organofosforados y los carbamatos afectan la actividad de la colinesterasa, alterando de esta manera, la función de la acetilcolina en la transmisión de los impulsos nerviosos.

En el citoplasma de la terminal axónica de las neuronas presinápticas del tipo colinérgico, que utilizan la acetilcolina como neurotransmisor, existen unas vesículas especiales que contienen acetilcolina. El impulso nervioso causa la liberación de este neurotransmisor al espacio sináptico; la acetilcolina se difunde en el espacio sináptico hasta ponerse en contacto con un receptor colinérgico específico, situado en la membrana postsináptica. Este receptor es de naturaleza proteínica con alta afinidad por la acetilcolina. Por acción de esta última, se modifica la conformación del receptor, provocando cambios en la permeabilidad de la membrana a los cationes de sodio y potasio o ambos, lo que altera el potencial de membrana de la neurona post-sináptica, haciéndola partícipe de la transmisión del impulso nervioso.

Las sinapsis colinérgicas se localizan en las fibras nerviosas autónomas preganglionares, en todas las fibras parasimpáticas posganglionares, en las terminaciones nerviosas a la médula adrenal (que embriológicamente hablando es un ganglio) y en terminaciones nerviosas a ciertas glándulas sudoríparas y vasos sanguíneos. Las sinapsis neuromusculares también son colinérgicas.

Se conocen dos tipos de sinapsis colinérgicas: las muscarínicas y las nicotínicas, que se diferencian entre sí por el tipo de receptor, su localización y su función fisiológica. Reciben su nombre debido a que la nicotina y la muscarina producen una respuesta similar a aquella de la acetilcolina. Las sinapsis neuromusculares y las preganglionares son nicotínicas, mientras que las post-ganglionares son generalmente del tipo muscarínico. Las sinapsis nicotínicas son inhibidas por curare o su principal sustancia activa, la d-tubocurarina, mientras que las sinapsis muscarínicas son inhibidas por atropina. Los receptores condicionan los signos y síntomas de los efectos muscarínicos y nicotínicos.

La acetilcolinesterasa produce la inactivación de la acetilcolina, con la consiguiente disminución de la transmisión del impulso nervioso. La acción de la acetilcolina es muy rápida: se estima que es capaz de hidrolizar una molécula de acetilcolina en ácido acético y colina en un milisegundo. La reacción química producida en este proceso es:

Paso 1: Acetilcolina + enzima (Acetilcolinesterasa) ------> Colina + Acetilcolinesterasa acetilada

Paso 2: Acetilcolinesterasa acetilada + H2O ------> Acetilcolinesterasa + ácido acético

La colina puede regresar a la membrana presináptica y ser reutilizada en la síntesis de la acetilcolina. En la Figura 1 podemos observar un esquema en el que se representa la transmisión nerviosa en la sinapsis colinérgica.

La colina puede regresar a la membrana presináptica y ser reutilizada en la síntesis de la acetilcolina. En la Figura 1 podemos observar un esquema en el que se representa la transmisión nerviosa en la sinapsis colinérgica.

Las colinesterasas, es decir, las enzimas que producen la hidrólisis de la acetilcolina pueden ser de dos tipos, a saber:

  • La colinesterasa verdadera, acetilcolinesterasa, colinesterasa eritrocitaria, específica o de tipo e, se encuentra unida a las membranas de las neuronas, en las sinapsis ganglionares de la estructura neuromuscular del organismo y en los eritrocitos.

  • La pseudocolinesterasa o colinesterasa inespecífica, también denominada butirilcolinesterasa, colinesterasa plasmática o de tipo s, está presente generalmente en forma soluble en casi todos los tejidos (principalmente hígado) y en el plasma, pero en poca concentración en el sistema nervioso central y periférico. Dicha enzima también es inhibida por los plaguicidas organofosforados y carbamatos, pero sin manifestación de síntomas clínicos.

Utilidad de los biomarcadores

Figura 1
Transmisión del impulso
nervioso en la sinapsis colinérgica

Veamos seguidamente de qué manera los plaguicidas de tipo organofosforados y carbamatos actúan sobre el organismo humano inhibiendo la actividad colinesterásica, es decir, comportándose como sustancias anticolinesterásicas (permitiendo así que la acetilcolina siga ejerciendo su actividad).

Estos compuestos reaccionan con la enzima de manera similar a la acetilcolina:

Paso 1: AB + acetilcolinesterasa ------> B + acetilcolinesterasa modificada (A)

Paso 2: Acetilcolinesterasa modificada (A) + H2O ------> A + Acetilcolinesterasa

AB representa la molécula del organofosforado o carbamato. En el primer paso, la parte ácida (A) del plaguicida se incorpora covalentemente en el sitio activo de la enzima, mientras que se libera su fracción alcohólica (B).

En el segundo paso, una molécula de agua libera la parte ácida (A) del plaguicida, dejando la enzima libre y, por lo tanto, reactivada. Este proceso de reactivación dura menos tiempo con los carbamatos, mientras que con los organofosforados puede ser mucho más prolongado e incluso llegar a ser irreversible. De ahí que, clínicamente hablando, los carbamatos se consideran inhibidores reversibles porque en poco tiempo dejan la enzima libre, mientras que a los organofosforados se les llama inhibidores irreversibles porque el proceso de reactivación tarda mucho más tiempo, lo que hace que la enzima pierda sus propiedades catalizadoras.

Una vez comprendida la forma como estos compuestos actúan en el organismo humano, el problema se reduce a determinar qué compuestos pueden utilizarse como antídotos. Así tenemos, entonces que, para la intoxicación tanto con plaguicidas organofosforados como con carbamatos, deben emplearse bloqueadores de los receptores colinérgicos (atropina, por ejemplo). De esta forma se impide que el exceso de acetilcolina continúe actuando sobre el receptor. En el caso de los organofosforados también puede hacerse necesario reactivar la enzima. Esta reactivación de la enzima fosforilada puede acelerarse utilizando oximas, que actuarán liberando el grupo ácido que se ha incorporado al centro activo de la enzima. En las intoxicaciones con carbamatos, está contraindicado utilizar oximas como antídoto.

La estructura química de cada organofosforado tiene importancia respecto a su efecto sobre la enzima, al aumentar o disminuir la reactividad del átomo de fósforo con grupos nucleofílicos, es decir, la estructura de estos compuestos influyen sobre el nivel de toxicidad. Se ha observado, además, que puede existir selectividad en la inhibición de la colinesterasa plasmática o de la eritrocitaria, según el tipo de compuesto organofosforado que se trate. Por ejemplo, los siguientes compuestos producen una mayor inhibición de la pseudocolinesterasa: clorpirifós, demetón, diazinón, diclorvós, malatión, mipafóx y triclorfón; una mayor inhibición de la colinesterasa eritrocitaria la producen el dimefós, mevinfós, paratión y metilparatión. Cuando la acetilcolinesterasa es inhibida en forma irreversible por un organofosforado, la restauración de la actividad enzimática depende del tipo de derivado del ácido fosfórico y de la síntesis de nuevas moléculas de enzima.

La estructura química del carbamato también es importante para predecir el grado de toxicidad, pero en este caso la razón es diferente a la ya explicada con los organofosforados. Los carbamatos más tóxicos son aquellos que mejor se acoplan al centro activo de la enzima (ejemplos: carbofuran, aldicarb, metomil). La reactividad química de los carbamatos es muy similar en todos ellos.

C. Diagnóstico de la intoxicación aguda

1. Historia clínica

La historia clínica debe enfatizar la búsqueda de antecedentes laborales de la persona intoxicada. Esta información es de gran importancia no sólo para determinar si la intoxicación es de origen laboral, accidental, o con fines de suicidio, sino para recoger datos útiles, que permitan conocer, al máximo, detalles como:

  • Vía(s) de penetración y tiempo de exposición
  • Composición química del plaguicida, (siempre y cuando pueda revisarse la etiqueta o la persona esté en capacidad de suministrar esa información)
  • Cantidad de producto a que ha sido expuesto el paciente
  • Tratamientos caseros que se hayan administrado
  • Posible contaminación de otras personas
  • Otros.

2. Examen físico

En el momento de efectuar el examen físico debe tenerse presente que en la intoxicación por plaguicidas inhibidores de colinesterasas, la aparición de signos y síntomas depende del grado de inhibición de la enzima y, en alguna medida, de la rapidez de este proceso. Los signos y síntomas pueden variar en intensidad y frecuencia, según el grado de intoxicación. En la intoxicación por organofosforados se pueden presentar tres formas clínicas: la intoxicación aguda, el síndrome intermedio y la neurotoxicidad retardada. En la intoxicación por carbamatos sólo se presenta intoxicación aguda ya que son rápidamente degradados. En el cuadro siguiente se encuentran las manifestaciones clínicas de la intoxicación por inhibidores de la colinesterasa, entendiéndose entonces, que solo las manifestaciones de la intoxicación aguda son comunes para organofosforados y carbamatos.

Manifestaciones clínicas de intoxicación por
organofosforados y carbamatos

Intoxicación aguda
(organofosforados y carbamatos)

Neurotoxicidad intermedia o síndrome intermedio
(organofosforados neurotóxicos)

Neurotoxicidad retardada
(organofosforados neurotóxicos)

Inicio: Rápido, pero depende de la vía de absorción; de la cantidad y tipo de producto.

Inicio: Aparece súbitamente 24 a 96 horas después de intoxicación aguda.

Inicio:1 a 3 semanas después de exposición, con o sin cuadro previo de intoxicación aguda.

Leve: Debilidad, intran-quilidad, mareo, cefalea, visión borrosa, epífora, miosis, sialorrea, náuseas, vómito, pérdida del apetito, dolor abdominal, espasmo bronquial moderado.

Moderada: Debilidad generalizada de aparición súbita sudoración, cefalea, miosis, nistagmus, visión borrosa, contractura de músculos faciales, temblor de manos, y otras partes del cuerpo, fasciculaciones, excitación, trastornos en la marcha y sensación de dificultad respiratoria, broncorrea, bronco-constricción, estertores crepitantes, cianosis, bradicardia, sialorrea, dolor abdominal, diarrea.

Se presenta debilidad y parálisis de nervios craneales. Debilidad de músculos proximales de extremidades y flexores del cuello. Debilidad y parálisis de músculos respiratorios.

Se presentan calambres, sensación de quemadura y dolor sordo o punzante simétrico en pantorrillas y menos frecuente en tobillos y pies; parestesias en pies y piernas. Luego, debilidad de músculos peroneos, con caída del pie, seguida de disminución de sensibilidad al tacto, al dolor y a la temperatura en extremidades inferiores y en menor grado, en extremidades superiores y atrofia muscular.

Signo de Romberg; pérdida de reflejos aquilianos y de contractura de tobillo. Finalmente, se instala parálisis que afecta miembros inferiores, pero también puede alcanzar los superiores.

Severa: Temblor súbito, convulsiones tonicoclónicas generalizadas, trastornos psíquicos, intensa cianosis de las mucosas, hiper-secreción bronquial, incon-tinencia de esfínteres, midriasis (si el paciente está hipóxico), edema pulmonar no cardiogénico, coma, muerte por falla cardíaca o respiratoria.    

Pronóstico: La recuperación depende del grado de intoxicación y del manejo del paciente. Según el tipo de organofosforado que produjo la intoxicación, pueden aparecer efectos tardíos.

Pronóstico: Recuperación en 5-20 días y, si el manejo es adecuado, generalmente no quedan secuelas.

Pronóstico: Después de un adecuado tratamiento de sostén, la recuperación se puede presentar entre 6 a 18 meses, luego del inicio del déficit neurológico. En casos severos puede quedar algún tipo de secuelas.

Dependiendo de la actividad de los organofosforados o carbamatos, a nivel de los receptores muscarínicos o nicotínicos, los signos y síntomas de la intoxicación pueden agruparse, a su vez, en tres síndromes de base colinérgica, a saber: el muscarínico, el nicotínico y el del sistema nervioso central.

A continuación se presentan los signos y síntomas más frecuentes según receptores afectados.

                  Síndrome                     muscarínico *

Ojos

Dificultad de acomodación
Epífora
Hiperemia conjuntival
Miosis
Visión borrosa

Membranas mucosas

Hiperemia
Rinorrea

Pulmón-bronquios

Broncorrea
Cianosis
Disnea
Dolor torácico
Espiración difícil por broncoconstricción y
broncorrea
Tos

Tracto digestivo

Anorexia
Cólico
Incontinencia fecal
Diarrea
Náuseas
Sialorrea
Tenesmo
Vómito

Corazón-vasos

Bloqueo cardiaco
Bradicardia
Arritmias
Hipotensión

Vejiga

Disuria
Micción involuntaria

Piel

Diaforesis

Glándulas exocrinas

Hipersecreción
Sudoración

* Receptores muscarínicos especialmente en músculo liso, corazón y glándulas exocrinas.

Síndrome nicotínico

Sinapsis ganglionares

Cefalea
Hipertensión pasajera
Mareo
Palidez
Taquicardia

Músculo esquelético

(Placa motora)

Calambres
Debilidad generalizada (incl. músculos respiratorios)
Fasciculaciones
Mialgias
Parálisis flácida

Síndrome del sistema nervioso central

Sistema nervioso central

Ansiedad
Ataxia
Babinski
Cefalea
Coma
Confusión
Convulsiones
Depresión
Depresión de centros respiratorio y circulatorio
Perturbación mental
Irritabilidad
Somnolencia

3. Pruebas de laboratorio

La determinación de la actividad colinesterásica en sangre es la prueba de laboratorio que se utiliza como ayuda diagnóstica en la intoxicación por plaguicidas organofosforados y carbamatos.

En la actualidad se cuenta con una amplia gama de métodos de laboratorio para medir la inhibición de la colinesterasa, que se utilizan de acuerdo con los recursos disponibles en cada país. Es muy importante tener presente, al momento de interpretar un resultado de la actividad de la colinesterasa, cuál fue el método utilizado y los valores normales que se obtienen localmente con ese método. A continuación se describen los más conocidos y utilizados actualmente:

Valores de actividad colinesterásica según diferentes métodos

Método

Sustrato

Temperatura ºC

Muestra

Valores de Referencia

Unidades

Tintométrico
Papeles reactivos
para determinar ACh
[Pharmachim CheAR]

 

24 - 45

Plasma
o
Suero

Normales 2,3 - 3,5
Elevados: 4.0 - 5,0
Ligeramente disminuidos:
1,8 - 2,0
Moderadamente disminuidos:
1,5 - 1,6
Fuertemente disminuidos: 1,0
Excesivamente disminuidos: 0,0 - 0,5

UI/ml

Tintométrico

(Edson)

[Lovibond R]

Perclorato de acetilcolina

10 - 45

Sangre

total

Normales: 100% y 87,5%
Sobreexposición: 75% y 62,5%
Sobreexposición seria: 50% y 37,5%
Sobreexposición muy seria: 25%, 12,5 y 0%.

Porcentaje

de

actividad

Espectrofoto-métrico
[MerckR]
A 405 nm

Yoduro de
S-butiril-tiocolina

25

Suero
o
Plasma

Hombres 2,3 - 7,4

Mujeres 2,0 - 6,7

KU/l

Espectrofoto-métrico
[Wiener Lab R]
A 405 nm

Yoduro de

S-butiril-tiocolina

25

30

37

Suero
o
Plasma

3.200 - 9.000

3.201 - 11.142

4.970 - 13.977

U/l

Espectrofoto-métrico
[BoehringerR]
A 405 nm

Yoduro de butiril-tiocolina

25

30

37

Suero
o
Plasma

Niños, hombres, mujeres >40 años
25ºC = 3.500 - 8.500
30ºC = 4.300 - 10.500
37ºC = 5.400 - 13.200

U/l

       

Mujeres (16-39 años) no embarazadas y sin anticonceptivos orales
25ºC = 2.800 - 7.400
30ºC = 3.500 - 9.200
37ºC = 4.300 - 11.500

 
       

Mujeres (18-41 años) embarazadas o tomando anticonceptivos orales
25ºC = 2.400 - 6.000
30ºC = 3.000 - 7.400
37ºC = 3.700 - 9.300

 

Espectrofoto-métrico
[Colorímetro EQM Research]
A 440 nm

Yoduro de acetilcolina

21 - 40

Eritrocitos

X 3,6 U/ml (1,79 - 5,22
X 25,0 U/g Hb (20,5 - 32,9)
X 2,9 KU/l (892 U.A.) b)

U/ml

U/g Hb

 

Yoduro de butiril-tiocolina

 

Plasma

X 2,86 U/ml (1,92-4,03)

 

Titrimétrico
(Consumo de NaOH 0.01N)

Clorhidrato de acetilcolina

37

Sangre

total

0.34 - 0.45 Permisible
0.30 - 0.34 Exposición <0.30 Presuntivo de intoxicación

ml NaOH

0.01N

  1. UI = Unidad Internacional: cantidad de enzima que cataliza la transformación de un micromol de sustrato por minuto bajo condiciones específicas.
  2. Katal: Unidad de enzima que cataliza la transformación de un mol de sustrato por segundo bajo condiciones específicas.

  3. Unidad Arbitraria: 1000 X Absorbancia de la enzima/Absorbancia de la hemoglobina
Los métodos tintométricos (los papeles reactivos Pharmachin CheA y el método Lovibond) y el espectrofotométrico con el colorímetro EQM Research se consideran métodos de campo. Los otros métodos espectrofotométricos, el electrométrico de Michel y el titrimétrico requieren procesamiento de los especímenes de sangre en un laboratorio.

 

AL MOMENTO DE INTERPRETAR UN RESULTADO DE ACTIVIDAD DE COLINESTERASA, VERIFIQUE EL MÉTODO UTILIZADO Y LOS VALORES CONSIDERADOS NORMALES CON EL MISMO

Es importante recordar que el descenso de la seudocolinesterasa en el plasma y/o de la actividad colinesterásica de los eritrocitos, constituyen los índices bioquímicos más relevantes para el diagnóstico, ya que hacen evidente la absorción de organofosforados y carbamatos.

Si el diagnóstico de la intoxicación se basa en la inhibición de la actividad colinesterásica, éste debe hacerse cuando la disminución sea del 25% o más.

La depresión enzimática aparece por lo general inmediatamente después de producirse una absorción significativa de los inhibidores, o dentro de las 24 horas siguientes.

La enzima plasmática se deprime y recupera antes que la eritrocitaria. El descenso en la primera, persiste generalmente por varios días, hasta unas pocas semanas; en cambio, la eritrocitaria permanece deprimida por más tiempo (algunas veces de uno a tres meses), motivo por el cual la determinación de sus niveles constituye el análisis de elección en los sistemas de vigilancia para intoxicación crónica.

Para una adecuada interpretación de los resultados de laboratorio, es necesario recordar que, en ciertas condiciones, la actividad colinesterásica plasmática y eritrocitaria está disminuida en ausencia de inhibición química, ya que alrededor del 3% de los individuos tienen un nivel bajo de colinesterasa determinado genéticamente. Los pacientes con parasitismo intestinal, enfermedad hepática avanzada, desnutrición, alcoholismo crónico y diabetes (entre otras), muestran baja actividad de colinesterasa plasmática.

Otras pruebas de laboratorio pueden practicarse en la orina ya que los organofosforados son hidrolizados en el organismo a fosfatos alquílicos y fenoles, que a menudo pueden determinarse en la orina hasta 48 horas después de transcurrida la exposición.

En el caso de los carbamatos es posible utilizar como indicadores biológicos algunos de sus metabolitos en orina, empleando cromatografía de gases; tal sucede con el 1-naftol en la exposición a carbaril y con el 2-isopropoxifenol en la del propoxur.

Además de las pruebas de laboratorio ya señaladas, pueden efectuarse otras que contribuyen a definir, con mayor precisión, otras alteraciones presentes en este tipo de intoxicación, tales como hipoxemia, acidosis metabólica, hiperglicemia, hiperkalemia, niveles disminuidos de alanino amino transferasa (ALAT) y aspartato aminotransferasa (ASAT), aumento de gamaglobulina, trombocitopenia, leucopenia, anemia, eosinopenia, leucocitosis con neutrofilia y linfocitopenia; esta última se presenta en intoxicaciones agudas.

Dado el contexto en el que generalmente ocurren las intoxicaciones por plaguicidas, no siempre es posible conocer sus antecedentes, ya sea porque el paciente no está en condiciones de suministrar datos para una adecuada historia clínica, o porque no lo acompaña una persona que pueda brindar la información requerida. Por otro lado, puede ocurrir que no se disponga de laboratorio para efectuar las pruebas correspondientes. Ante esta situación y la necesidad de esclarecer o de confirmar el diagnóstico de una intoxicación por organofosforados y carbamatos, se puede recurrir a la prueba diagnóstica-terapéutica con atropina.

La prueba atropínica consiste en administrar sulfato de atropina al 1 X 1000 en una dosis única de 1mg en adultos y 0.01mg/kg en los niños, por vía intravenosa y observar al paciente. Si el paciente no tiene una intoxicación por organofosforados o carbamatos, aparecerá en pocos minutos taquicardia, rubicundez facial, sequedad de la boca y midriasis. Ninguno de estos signos y síntomas aparecerán si realmente se trata de una intoxicación por organofosforados o carbamatos.

4. Diagnóstico diferencial

Debido a que existen algunas patologías o situaciones que pueden ser semejantes al cuadro presentado por los intoxicados con inhibidores de las colinesterasas, es necesario conocerlas, para establecer en el menor tiempo posible, el diagnóstico diferencial que asegure una conducta terapéutica acertada. Podemos mencionar, como las más relevantes, las siguientes:

  • Síndrome convulsivo
  • Estado de coma hipo e hiperglicémico
  • Estados de coma provocados por otras causas
  • Intoxicaciones con otros tóxicos, tales como fluoracetato de sodio, hidrocarburos clorados, depresores del sistema nervioso central (como los alcoholes etílico y metílico, los opiáceos).

  • Intoxicación paralítica por mariscos (marea roja)
  • Cuadros neuropsiquiátricos, como neurosis conversiva
  • Enfermedad diarréica aguda
  • Edema pulmonar agudo asociado a otras etiologías
  • Insuficiencia cardíaca congestiva
  • Hiperreactividad bronquial
  • Micetismo (intoxicación por hongos)

La clave para evitar errores consiste en conocer los antecedentes de exposición, la realización de una buena historia clínica y un buen examen físico recordando los síndromes nicotínico, muscarínico y del SNC, propios de la intoxicación por inhibidores de colinesterasa.

D. Tratamiento

1. Medidas de soporte de las funciones vitales

Las medidas de soporte juegan un rol muy importante para la atención de pacientes con intoxicación aguda por plaguicidas. Muchas veces la vida del paciente depende de su adecuada aplicación. Si se sospecha que existe intoxicación aguda por plaguicidas, debe brindarse atención médica inmediata.

Vigile las vías respiratorias

  • Garantice permeabilidad de las vías respiratorias, retire cuerpos extraños, restos de vómito y aspire secreciones.

  • Si el paciente está inconsciente, colóquelo en posición de decúbito lateral izquierdo.

  • Vigilar la respiración, si ésta se encuentra deprimida debe administrarse oxígeno húmedo a un flujo de 4 - 6 L /min., o aplicar ventilación pulmonar asistida.

  • En falla respiratoria severa, debe mantenerse la ventilación mecánica pulmonar durante el tiempo necesario. La mejoría clínica y la concentración de los gases arteriales son parámetros útiles para determinar cuando retirar el ventilador.

Vigile la función cardiopulmonar

  • En los casos en que se presente depresión cardiorrespiratoria deben realizarse las maniobras de resucitación, monitoreo de funciones vitales (presión arterial, frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria).

  • Canalice vena para administrar líquidos (solución salina isotónica, suero glucosado etc.), evitar el desequilibrio hidroelectrolítico y administrar medicamentos, tales como el diazepam para tratar las convulsiones.

2. Eliminación de la sustancia tóxica

El objetivo del rescate o eliminación de la sustancia tóxica está dirigido a dos aspectos fundamentales:

  • Disminuir o evitar la absorción por medio de las medidas de descontaminación.
  • Aumentar la eliminación de la sustancia tóxica absorbida.

Descontaminación: Va a depender de la vía de penetración, tiempo transcurrido desde el momento de la exposición, tipo de formulación, etc.

Quien la realice debe tomar todas las medidas para evitar su propia contaminación.

  • Vía inhalatoria
  • Retirar al individuo del sitio de exposición y trasladarlo a un lugar ventilado.
  • Administrar oxígeno.
  • Vía cutánea
  • Quitar la ropa, lavar el cabello y la piel contaminada con abundante agua y jabón, haciendo énfasis en los espacios interdigitales y debajo de las uñas. Utilizar guantes impermeables y evitar friccionar con violencia. Debe evitarse la manipulación de ropas y otros objetos contaminados sin tomar las debidas precauciones.

  • En caso de contacto ocular, irrigar con abundante agua o solución salina isotónica a baja presión durante 15 minutos o más.

  • Vía digestiva
  • Si el paciente está consciente administrar carbón activado a las siguientes dosis:
  • Adultos: 1 g/kg de peso corporal diluidos en 300 ml de agua.
  • Niños : 0.5 g/kg de peso corporal diluidos en 100 ml de agua.
  • Lavado gástrico.

En los casos de alteración del estado de conciencia debe protegerse adecuadamente la vía aérea mediante la entubación endotraqueal antes de realizar la maniobra de lavado gástrico. De la aplicación adecuada de la técnica del lavado gástrico depende el éxito de esta maniobra.

La máxima utilidad del lavado gástrico es en las primeras cuatro horas luego de la ingesta.

Colocar sonda nasogástrica y aspirar el contenido gástrico. Posteriormente realizar el lavado con solución salina isotónica, con solución de bicarbonato de sodio al 5 % o agua corriente limpia con una cantidad de líquidos no menor de 5 L en el adulto hasta que el líquido salga claro y sin olor a tóxico. En los niños la cantidad de líquido a utilizar va a depender de la edad. Se recomienda administrar en cada irrigación la cantidad de 200 300 ml en el adulto y 15 ml/kg en el niño.

Cuando el tóxico ingerido contiene como vehículo un hidrocarburo derivado del petróleo, como por ejemplo kerosene, se deben extremar las medidas de protección de la vía respiratoria antes de realizar las maniobras de rescate digestivo, por el riesgo de producir neumonitis química por aspiración.

Concluido el lavado gástrico se debe administrar una dosis de carbón activado que puede repetirse cada cuatro horas de ser necesario a 0.5 g/kg de peso corporal en adultos y en los niños a 0.25 g/kg de peso corporal.

Cuando se administra carbón activado, este debe ir asociado al uso de catárticos (si el paciente no presenta diarrea). Las dosis de los catárticos más conocidos son:

Sulfato de magnesio o de sodio (tener precaución con los pacientes que presentan alteración de la función renal o cardíaca):

Adultos y mayores de 12 años: 20 30 g.
Menores de 12 años: 250 mg/kg de peso corporal.

Sorbitol

Adultos y mayores de 12 años: 1 g/kg de peso corporal.
Menores de 12 años: 0.5 g/kg de peso corporal.

Manitol

3 - 4 ml/kg de peso corporal.

Cuando no se disponga de carbón activado ni se cuente con los medios adecuados para realizar lavado gástrico y si el paciente está consciente, se puede recurrir a la inducción del vómito, el cual puede realizarse por medio de maniobras mecánicas o administrando jarabe de Ipecacuana.

Dosis del Jarabe de Ipecacuana:

Edad

Dosis

Fluido

6 a 12 meses

5 ml

10 ml / kg

13 meses a 5 años

7.5 ml

15 ml / kg

6 a 12 años

15 ml

120 - 240 ml

Mayores de 12 años

30 ml

200 - 300 ml

Si a los 20 - 30 minutos no se ha producido el vómito se puede repetir la dosis, si aún no se presenta realizar lavado gástrico.

Aumentar la excreción del tóxico

Para favorecer la eliminación del tóxico absorbido debe mantenerse una diuresis de por lo menos 50 60 ml/hora.

3. Antídotos

Para tratar la intoxicación por organofosforados y carbamatos se debe utilizar como antídoto atropina y en el caso de los organofosforados puede ser necesaria la utilización de oximas (Pralidoxima u Obidoxima).

Al definir una conducta terapéutica utilizando atropina, es necesario tomar en consideración que el objetivo de la terapia es antagonizar los efectos producidos por la excesiva concentración de la acetilcolina. La atropina no reactiva la colinesterasa ni acelera la eliminación de los organofosforados, sino que controla las manifestaciones muscarínicas, no así las nicotínicas.

Nunca debe atropinizarse a un paciente cianótico. Antes de administrar atropina, debe suministrarse adecuada oxigenación tisular para minimizar el riesgo de fibrilación ventricular.

Administrar atropina muy lentamente por la vía intravenosa.

Dosis :

Adultos: 1 - 5 mg /dosis
Niños: 0.01 - 0.05 mg/kg de peso corporal

La dosis debe aplicarse cada 5 a 10 minutos hasta obtener la atropinización (rubor facial, sequedad de las mucosas, taquicardia, midriasis).

Lograda la atropinización, debe mantenerse el tiempo necesario hasta obtener la mejoría clínica. La atropina no debe suspenderse bruscamente para evitar el fenómeno de rebote (reintoxicación). La dosis se va disminuyendo al tiempo que se vigila que no aparezcan nuevamente manifestaciones clínicas de intoxicación, en cuyo caso debe reiniciarse la dosis previa de atropina.

El delirio, la agitación psicomotriz y las arritmias cardíacas son los principales signos de toxicidad atropínica; al aparecer éstos, debe suspenderse la administración del fármaco.

Cuando se utilizan oximas en el tratamiento, se debe recordar que se indican solamente en intoxicación por organofosforados, ya que ellas actúan reactivando la enzima acetilcolinesterasa al liberarla de la molécula del plaguicida. Se contrarresta así las manifestaciones nicotínicas y de sistema nervioso central. Deben utilizarse en las primeras 24 a 36 horas del inicio de la intoxicación.

Las oximas más utilizadas son la pralidoxima y la obidoxima, conocidas con los siguientes nombres:

ProtopamR o 2 PAMR : Cloruro de pralidoxima

ContrathionR  : Mesilato de pralidoxima

ToxogoninR  : Cloruro de obidoxima

La pralidoxima debe administrarse de acuerdo con el siguiente esquema:

Dosis inicial:

  • Adultos y niños mayores de 12 años: 1 - 2 g diluidos en 100 - 200 ml de suero glucosado al 5% ó solución salina isotónica. Pasar a no más de 0.2 gramos por minuto (10 20 ml/min.).

  • Niños menores de 12 años: 20 - 40 mg/kg. de peso corporal, diluido en solución a razón de 10 ml/kg de peso corporal. Debe inyectarse muy lentamente.

Continuar con una infusión de mantenimiento de una solución al 1% (1g en 100 ml de solución salina isotónica). Administrar a la dosis de 200 - 500 mg/hora en adultos y 5 - 10 mg/kg/hora en niños.

Si no es posible administrar el medicamento por vía intravenosa puede hacerse mediante inyección intramuscular profunda.

Por el riesgo de una crisis hipertensiva o una falla respiratoria, debe vigilarse la presión arterial y el patrón respiratorio. Si esto ocurriera, es necesario suspender inmediatamente la administración del fármaco.

La dosis de obidoxima es:

  • Adultos: 250 mg/dosis. Puede repetirse a las 2 y 4 horas de la primera dosis.
  • Niños : 4 - 8 mg/kg de peso corporal, dosis única.

El empleo de oximas puede reducir la cantidad de atropina requerida en las intoxicaciones.

4. Tratamiento sintomático

  1. Convulsiones:

  2. Si se presentan convulsiones, debe administrarse diazepam en dosis de 10 mg en el adulto; se puede repetir cada 5 a 10 minutos hasta controlar la convulsión, con un máximo de tres dosis.

    La dosis pediátrica es de 0.25 a 0.4 mg/kg de peso corporal cada 5 minutos hasta un máximo de tres dosis.

  3. Edema pulmonar:

Con base en la severidad del edema pulmonar no cardiogénico, utilizar :

  • Oxígenoterapia
  • Posición sentada del paciente
  • Valorar uso de diuréticos y digitálicos

No administrar teofilina, aminofilina ni morfina.

  1. Arritmias:

Tratar según el tipo de arritmia que se presente.

Fármacos contraindicados:

  • Teofilina y aminofilina, por la predisposición a las arritmias.
  • Morfina, fenotiazinas y barbitúricos, por causar depresión del Sistema Nervioso Central.
No debe administrarse profilácticamente atropina u oximas a trabajadores expuestos a plaguicidas inhibidores de las colinesterasas.

5. Otras medidas

En la etiqueta del producto el médico encontrará indicaciones sobre las sustancias a las que se expuso la persona intoxicada, el tratamiento y donde conseguir información adicional. Por estas razones, siempre que se pueda, se debe solicitar la etiqueta y una muestra del tóxico.

No olvide que es obligatorio reportar el caso a las autoridades de salud de su país indicando el agente causal.

E. Pronóstico y seguimiento

La intoxicación por inhibidores de la colinesterasa constituye una emergencia que tiene alta mortalidad. Muchos son los factores que juegan un papel importante en el pronóstico de la intoxicación. Dentro de los más sobresalientes podemos mencionar:

  • Dosis y toxicidad aguda del plaguicida
  • Vías de absorción
  • Rapidez de acceso a los centros de atención
  • Aplicación oportuna y adecuada de las medidas de soporte
  • Prontitud en el diagnóstico correcto
  • Calidad de la asistencia médica, y
  • Disponibilidad de los antídotos.

Si el paciente logra superar la fase aguda de la intoxicación, el seguimiento debe hacerse con base en la evaluación clínica, y en la determinación de la actividad colinesterásica, evaluando la recuperación de la actividad de la enzima en los días y semanas subsiguientes.

Deberá vigilarse de manera especial la recuperación de los daños ocurridos en el sistema nervioso central y en el periférico, así como también en las funciones neuromusculares.

Debe aprovecharse esta oportunidad para impartir educación al paciente y a sus familiares sobre los riesgos en el manejo de los plaguicidas y sobre las medidas de prevención y protección, a fin de evitar casos similares.

Debido a que la intoxicación por plaguicidas organofosforados puede producir efectos tardíos, sobre todo en el sistema nervioso central y periférico, una vez superada la fase aguda, es necesario llevar a cabo un control médico de seguimiento, para detectarlos oportunamente. La periodicidad del seguimiento la determina la gravedad del caso.

F. Efectos a largo plazo

Efectos a largo plazo son los procesos patológicos que se desarrollan en el organismo luego de un período de latencia y se deben a la exposición repetida. Los plaguicidas organofosforados se han asociado a los siguientes efectos de este tipo :

  1. Efectos mutagénicos:
  • Crossing-over de cromátides hermanas en fibroblastos de pulmones embrionarios humanos. Generalmente ocurre en una sola cadena de DNA, si se da en las dos cadenas ya es irreversible.
  • Alquilación del DNA.
  • Mutagénesis en células somáticas y germinales en Drosophila (mosca de la fruta) con dimetoato.

b) Efectos teratogénicos:

  • Teratogénesis en ratas albinas con fosfamidón.

c) Efectos carcinogénicos:

  • Linfoma No Hodgkin en trabajadores agrícolas con diazinón, dichlorvos y malathion. Este es aún un tema de discusión.

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