TOXICOLOGIA AMBIENTAL

Toxicocinética: ADME o qué hace el cuerpo con las sustancias que ingresan


Como se mencionó anteriormente, el factor crucial para determinar los efectos adversos en la salud que resultan de la exposición a una sustancia química tóxica es la cantidad de esta que llega hasta un tejido diana. Esta dosis efectiva depende, en parte, de cuatro factores, comúnmente resumidos por las siglas ADME:

La toxicocinética se ocupa del movimiento de las sustancias químicas hacia, dentro y fuera del cuerpo.

La absorción es el mecanismo natural por el cual las sustancias pasan a través de los recubrimientos del cuerpo para entrar en este. Una vez que son absorbidas, se distribuyen por todo el cuerpo a todas las células o bien a uno o varios lugares de almacenamiento específicos. Toda sustancia absorbida puede experimentar también una transformación metabólica en diversas partes del cuerpo. La excreción es una suerte de proceso opuesto a la absorción: es el traslado de sustancias fuera del cuerpo y los seres humanos tienen varios mecanismos para hacerlo.

Al estudiar la toxicidad de las sustancias transportadas por el aire, es importante comprender los mecanismos de destoxificación del cuerpo. La acción biológica de una sustancia tóxica puede terminar en el almacenamiento, la transformación metabólica o la excreción; esta última es la más común.

En la figura 3-1 se muestran las distintas vías por las cuales los procesos ADME transportan sustancias por todo el cuerpo.

Figura 3-1. Vías toxicocinéticas

Absorción

Para que un organismo se mantenga vivo, debe tener la capacidad de tomar de su alrededor los nutrientes que necesita. En el cuerpo humano, las vías respiratorias y el aparato digestivo están especialmente diseñados para hacer eso.

Lamentablemente, este eficiente sistema de absorción de nutrientes funciona igualmente bien para la absorción de muchas sustancias tóxicas que entran a los pulmones o al aparato digestivo. Antes de tratar estas dos vías principales de absorción más detalladamente, veamos cómo las sustancias atraviesan las membranas celulares.

Las sustancias pueden atravesar las membranas biológicas por cualquiera de dos mecanismos: el transporte activo o pasivo. El transporte pasivo es el traspaso de una membrana sencillamente por leyes básicas de la física: seguir un gradiente de concentración. Siempre que la membrana sea permeable a la sustancia, esta tiende a moverse de áreas de mayor concentración a áreas de concentración inferior. Por otro lado, en el proceso de transporte activo, se emplea la energía para mover una sustancia a través de una membrana, de manera que el gradiente de concentración no es un factor. El transporte activo de algunos elementos traza es fundamental para mantener la vida humana. Lamentablemente, algunas sustancias tóxicas también pueden aprovechar estos mecanismos de transporte beneficioso.

Las sustancias pueden cruzar las membranas biológicas mediante el transporte activo o pasivo.

Otro factor que interviene en el transporte de sustancias a través de las membranas es la composición de la membrana en sí. Las membranas biológicas contienen lípidos y, por consiguiente, son sumamente permeables a las moléculas solubles de lípidos y muy impermeables a todas las moléculas solubles en agua, excepto las más pequeñas.

La piel

La presentación anterior sobre las vías de exposición humana a los contaminantes tóxicos del aire demostró que algunas sustancias transportadas por el aire pueden atravesar la barrera de la piel. La mayoría de sustancias químicas absorbidas de esta manera pasan a través de la piel misma, las células epidérmicas. Las glándulas sudoríferas y los folículos del pelo, a pesar de proporcionar acceso fácil al cuerpo, son muy pocos y se encuentran muy distanciados como para producir alguna consecuencia.

La absorción a través de la piel depende de varios factores:

  • Las propiedades de la sustancia química misma.
  • El espesor de la capa exterior de la piel.
  • La difusividad de la capa exterior. Por ejemplo, las sustancias tóxicas cruzan fácilmente la piel del escroto, la cual es sumamente delgada y tiene alta difusividad. (¿Recuerda la gran incidencia de cáncer del escroto entre los limpiadores de chimeneas en la Inglaterra del siglo XIX, de la que hablamos en una lección anterior?) En contraste, las sustancias tóxicas atraviesan la planta del pie con mucha dificultad: a pesar de que esta área presenta la mayor difusividad, también tiene la capa exterior más gruesa de la piel.
  • Estado de la capa exterior (es decir, si está intacta o dañada).
  • Contenido de agua de la capa exterior (la alta hidratación incrementa la absorción).

A pesar de la gran incidencia de contacto entre la piel y los contaminantes tóxicos del aire, muy pocas sustancias químicas tienen las propiedades necesarias para entrar al cuerpo por esta vía.

Pulmones

Como se hubiera esperado, la mayor cantidad de absorciones de contaminantes tóxicos del aire ocurre en los pulmones. La captación de productos químicos que se inhalan depende de algunos factores:

  • propiedades químicas y físicas de las sustancias;
  • la anatomía y función respiratoria y cardiovascular de la persona;
  • la tasa y profundidad de respiración.
La absorción de los contaminantes tóxicos del aire ocurre mayormente
en los pulmones.

La tasa de absorción de un gas depende, en gran parte, de la presencia de gas en la sangre y de la solubilidad de este. Para los gases de la sangre con baja solubilidad, la tasa de absorción depende principalmente del flujo sanguíneo a través de los pulmones. En otras palabras, si una unidad de sangre puede tan solo absorber determinada cantidad de una sustancia, la manera de aumentar dicha absorción será poniéndola en contacto con más sangre. La tasa de absorción de gases de la sangre con alta solubilidad depende principalmente de la tasa y la profundidad de la respiración. O, dicho de otra forma, si la sangre absorbiera un suministro ilimitado de un gas, entonces la clave para aumentar la cantidad absorbida sería poner en contacto mayor cantidad de este gas con la sangre que se encuentra en los alvéolos de los pulmones.

El lugar donde se depositarán las partículas inhaladas, ya sean líquidas o sólidas, dependerá principalmente de su tamaño. Como señalamos en la lección 2, el movimiento mucociliar del aparato respiratorio está diseñado para mantener las vías respiratorias inferiores libres de partículas extrañas y realiza esta tarea con gran eficiencia. En cambio, al no estar diseñado para impedir que el cuerpo absorba las sustancias, no es muy eficiente para ello. De hecho, la mayoría de partículas que se inhalan quedan atrapadas por una cobertura de mucosa móvil y son expulsadas al aparato digestivo, que está especialmente diseñado para absorber las partículas sólidas y líquidas.

El tamaño de una partícula inhalada determina el lugar donde se dispondrá.

A pesar de los mecanismos de defensa mencionados, creados en las vías respiratorias, algunas partículas muy pequeñas (generalmente menores que un micrómetro de diámetro) logran llegar a los alvéolos y puede tomar meses o incluso años despejar los pulmones de ellas. Algunas, con el tiempo, pueden alcanzar el sistema de circulación general mediante la absorción en el sistema linfático.

Una vez que una sustancia se inhala, generalmente alcanza la circulación por uno u otro medio.

La siguiente figura ilustra las diversas vías por las cuales las sustancias inhaladas pueden alcanzar la circulación.

Aparato digestivo

Debido a que las sustancias atrapadas por la cobertura de mucosa del aparato respiratorio pueden ser ingeridas con el tiempo, el aparato digestivo constituye una vía posible de exposición para los contaminantes tóxicos del aire bajo la forma de partículas (líquidas o sólidas). La absorción puede realizarse a lo largo de todo el aparato digestivo, incluida la boca y el recto, pero el intestino delgado es la zona principal donde ella puede ocurrir. En el intestino delgado, así como en las partes más profundas de los pulmones, la zona superficial se maximiza y la distancia hacia la circulación general se minimiza. Aunque la mayor parte de la absorción ocurre por difusión sencilla, algunas sustancias tóxicas se absorben activamente por medio de mecanismos de transporte intestinal diseñados para la captación de nutrientes fundamentales, como el hierro y el calcio.

El intestino delgado es la zona principal donde ocurre la absorción de partículas en el aparato digestivo.

Todo lo absorbido a través del intestino delgado se desplaza primero al hígado para ser procesado, con lo cual este se convierte en un enlace vital para otros procesos toxicocinéticos de distribución, metabolismo y excreción. Los procesos que puede iniciar el hígado posteriormente incluyen los siguientes:

  • almacenamiento;
  • secreción dentro de la bilis;
  • descarga en la circulación general.
  1. En el cuerpo humano, la absorción ocurre principalmente en __________ y __________
  2. Generalmente, ¿dónde terminan las partículas atrapadas en las vías respiratorias?

Una vez que una sustancia es absorbida, se puede distribuir a distintas partes del cuerpo de diversas maneras. Ahora centremos nuestra atención en el segundo proceso toxicocinético de distribución.

Distribución

Una vez que una sustancia es absorbida dentro del torrente sanguíneo, puede alcanzar virtualmente cualquier parte del cuerpo. Sin embargo, todavía deberá dejar el torrente sanguíneo y entrar en las células corporales. La tasa de distribución a un tejido depende principalmente de dos factores:

  • El flujo sanguíneo a través del tejido.
  • La facilidad con que la sustancia química atraviesa la membrana capilar y penetra las células del tejido (es decir, la capacidad que tiene para atravesar las membranas celulares). Generalmente, la alta liposolubilidad es buena conductora para efectuar el transporte a través de membranas biológicas.


La distribución de una sustancia en el cuerpo depende del flujo sanguíneo y de las propiedades químicas de dicha sustancia.

Algunas sustancias no atraviesan fácilmente las membranas celulares (a menos que sean transportadas activamente) y, por consiguiente, tienen una distribución limitada. Las sustancias que pasan fácilmente a través de las membranas celulares se distribuyen por todo el cuerpo.

A menudo, después de la exposición, la distribución de una sustancia varía con el tiempo. Por ejemplo, poco después de la absorción, la mayor parte del plomo inorgánico se localiza en el hígado, los riñones y los glóbulos rojos. Sin embargo, dos horas después, 50 por ciento se encuentra en el hígado y un mes después, 90 por ciento del plomo restante en los huesos.

Eso trae a colación el tema del almacenamiento. Algunas sustancias presentan afinidades a ciertos tejidos o componentes tisulares. El almacenamiento a menudo ocurre cuando la tasa de absorción de una sustancia es mayor que su tasa de metabolismo o excreción. El siguiente cuadro indica en qué momento diversas sustancias químicas tienden a acumularse en el cuerpo y dónde tienden a ejercer sus efectos tóxicos.

Cuadro 3-1. Acumulación de sustancias químicas en el cuerpo

Sustancia química Lugar de almacenamiento Zonas principales de toxicidad
Cadmio Riñones, tejido Riñones, pulmones
Monóxido de carbono Sangre Sangre
DDT Sangre Tejidos nerviosos
Dieldrín (insecticida) Grasa Desconocidas
Fluoruro Hueso Hueso
Plomo Hueso Tejidos blandos
Paraquat Pulmón Pulmón
Estroncio Hueso Hueso

Un lugar de almacenamiento puede o no ser el lugar donde ocurre la acción tóxica. Si no lo es, el almacenamiento se puede considerar un mecanismo protector, porque generalmente cuando un contaminante circula libremente origina los efectos más perjudiciales. Las sustancias químicas almacenadas pueden permanecer en el cuerpo durante años sin efecto adverso evidente (por ejemplo, el DDT), o bien su acumulación puede producir efectos adversos de desarrollo lento, como la intoxicación crónica por cadmio.

Metabolismo (biotransformación)

El tercer proceso de la secuencia ADME, el metabolismo, también es conocido —quizá más descriptivamente— como biotransformación. Comprende la suma de los procesos por los cuales un organismo vivo somete a una sustancia extraña a un cambio químico. La biotransformación de sustancias tóxicas en el cuerpo busca que las sustancias lipofílicas sean más hidrofílicas o solubles en agua. Los seres humanos cuentan con un arsenal variado de procesos enzimáticos que promueven esta conversión beneficiosa, que ayuda a la excreción de las sustancias nocivas.

El metabolismo también se conoce como biotransformación.

Algunos puntos básicos relacionados con la biotransformación son los siguientes:

  • El compuesto de origen se puede integrar o descomponer para formar nuevos compuestos llamados metabolitos.
  • Los metabolitos pueden ser más o menos tóxicos que el compuesto de origen.
  • El órgano principal de la biotransformación es el hígado; también ocurre, vía reacción enzimática, en el plasma de la sangre, los riñones, los pulmones, el aparato digestivo, la piel, las gónadas y la placenta.
  • Algunas sustancias químicas (por ejemplo, los insecticidas organoclorados como el DDT, ciertos herbicidas y diversos hidrocarburos poliaromáticos [PAH, por sus siglas en inglés] como el benzopireno) aumentan la cantidad y actividad de las enzimas microsómicas. Como resultado, estos inductores químicos incrementan su propio metabolismo, lo cual podría ser protector si dicho metabolismo fuera destoxificante, pero podría ser perjudicial si el metabolismo aumentara la toxicidad (por ejemplo, el incremento de toxicidad del tetracloruro de carbono que sigue a la inducción enzimática por el DDT).
  • Algunas sustancias químicas (por ejemplo, los insecticidas organofosfatados, el tetracloruro de carbono, el ozono y el monóxido de carbono) inhiben las enzimas microsómicas. Esta inhibición puede dar lugar a la persistencia de alguna sustancia que, en condiciones normales, se metabolizaría.
El órgano principal de la biotransformación es el hígado.

Excreción

Las sustancias pueden salir del cuerpo o excretarse de diferentes maneras. Las cantidades reducidas de sustancias se pueden eliminar mediante las secreciones de sudor, lágrimas, saliva y leche; sin embargo, así como la piel es una vía insignificante de absorción, las mencionadas secreciones constituyen vías menores para la excreción de sustancias tóxicas.

Una vía algo más significativa son los pulmones, que constituyen la vía principal de eliminación para las sustancias que se encuentran en forma gaseosa a la temperatura del cuerpo. El tetracloruro de carbono, incluso cuando se ingiere en forma líquida, se puede excretar parcialmente por los pulmones bajo la forma de vapor.

Como se mencionó anteriormente, el hígado se encuentra en primera línea en la eliminación de las sustancias tóxicas porque procesa toda la sangre que proviene directamente del intestino delgado. Los tóxicos se pueden secretar en la bilis dentro del intestino delgado para eliminarse en las heces. Esta es la vía primaria de excreción para muchos metales traza como el cadmio, el mercurio y el plomo, y para ciertas moléculas grandes, como los plaguicidas.

Los riñones son los órganos principales en la remoción de las sustancias tóxicas del torrente sanguíneo. El proceso comprende la filtración, la difusión y la secreción activa, al igual que con el procesamiento de los productos finales del metabolismo. Como hemos visto, generalmente la biotransformación convierte los tóxicos en sustancias más solubles en agua, las cuales no tienden a reabsorberse y son más fácilmente excretables por los riñones.

Los riñones son los órganos principales para la remoción de las
sustancias tóxicas de la sangre.


  1. ¿Cierto o falso? Un lugar de almacenamiento para una sustancia química no puede ser una zona de acción tóxica para ella.
  2. El órgano principal de la biotransformación es __________.
  3. La mayoría de sustancias tóxicas es removida del torrente sanguíneo por __________.